乳がんに対して再発予防と再発治療に保険使用できるPARP阻害薬に、オラパリブ(リムパーザ)があります。もう一つのタラゾパリブ(ターゼナ)が再発治療に対して2024年1月18 日に製造販売承認を得たところです。
PARPはpoly ADP-ribose polymeraseの略で、パープと読みます。DNAに生じた一本鎖切断端を認識し、DNAに結合してDNAを修復する酵素のことです。DNAはさまざまな要因で日々損傷を受けますが、細胞が生存し続けられるようにDNA修復機能が備わっています。DNA修復は、細胞生存にとって必要かつ重要なプロセスです。
損傷としてDNAの一本鎖切断が起こると、PARPによる塩基除去修復の作用で修復されます。DNAの一本鎖切断が修復されないと二本鎖切断が起こってしまいますが、BRCA遺伝子(遺伝性乳がんの原因遺伝子のひとつ)などによる相同組換えという機序で修復されます。
両親から受け継いだ癌抑制遺伝子であるBRCA遺伝子1対うちの1つに変異があるBRCA遺伝子変異保有者では、何らかの理由でもう1つが変異するだけでDNA修復機能不全となり乳がんなどの癌化をきたしやすくなります(2ヒット説)。BRCA遺伝子変異保有者の正常細胞では相同組換え修復機構は働きますが、がん細胞ではBRCA遺伝子が機能しないため相同組換え修復機構が働かない状態となります。
BRCA遺伝子変異陽性乳がんに対してPARP阻害薬を用いると、がん細胞ではPARPによる一本鎖切断の修復できなくなり、BRCA遺伝子が機能しないので二本鎖切断の修復もできないために、がん細胞は生存できなくなる(合成致死)という仕組みです。
